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发布日期：2024-08-08 作者：开云
2024年5月15日，Nature杂志在线颁发了题为“Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter”的研究论文，该研究功效由中国科学院上海药物研究所徐华强课题组、杨德华课题组和临港尝试室蒋轶课题组合作完成。该研究破解了主要神经系统疾病靶标——去甲肾上腺素转运体（noradrenaline/norepinephrine transporter，NET）同源二聚化，转运自然底物去甲肾上腺素NE，和选择性辨认六种抗抑郁药物的份子暗码，为理解NET等单胺类转运体的心理调控机制奠基了主要的理论根本，也对指点靶向单胺类转运体（monoamine transporters，MATs）的抗抑郁症等神经精力类疾病的药物研发具有主要的实际意义。特殊值得留意的是，该研究初次在近原子分辩率上发现了由胆固醇和脂质介导的膜卵白同源二聚体构成机制，为细胞膜“脂筏模子”供给了目睹为实的根据。
NET属在MATs家族，与同家族的血清素转运体（serotonin transporter, SERT）和多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）配合调控神经突触神经递质的浓度，保持体内神经递质的均衡。MATs是精力刺激剂和抗抑郁药物的首要靶点。在曩昔的近70年，MATs与抑郁症病理学的联系关系从药理学、遗传学、份子生物学和临床研究等多个角度被证实，单胺假说也曾主导了近几十年抗抑郁药物的研发。血清素和去甲肾上腺素两重再摄取按捺剂（SNRIs）与选择性血清素再摄取按捺剂（SSRI）作为一线药物用在抑郁症的临床医治，选择性去甲肾上腺素再摄取按捺剂（NRIs）和三重再摄取按捺剂（TRIs）也已获批用在抑郁症的医治。另外，NET的功能异常也与留意缺点多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）等神经精力类疾病紧密亲密相干。
MATs的功能受胆固醇和脂质介导的寡聚化调控。初期研究注解，NET和SERT均与脑组织和转染细胞系中富含胆固醇的区域相干。磷脂酰肌醇4,5-双磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2）增进NET二聚化并调理底物的外流。胆固醇和PIP2介入SERT的功能调控，PIP2的直接连系介导了SERT寡聚体的构成。PIP2也以寡聚体依靠的体例，在苯丙胺引诱的血清素外排中阐扬主要的调理感化。但是，当前有限的布局信息致使科学界对NET与底物和抗抑郁药物的精准连系模式，抗抑郁药物对三种MAT亚型的选择性辨认机制，和胆固醇和脂质调理NET功能和其寡聚化进程的切确机制依然缺少深切的理解。
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图1. 人源NET二聚体别离与底物和六种抗抑郁药物复合物的代表性布局
本项研究中，结合团队操纵单颗粒冷冻电镜手艺，取得了人源NET同源二聚体别离与底物NE连系的梗阻构象、无底物连系的apo状况，和六种抗抑郁药物（尼索西汀、阿米替林、马普替林、诺米芬辛、托莫西汀和奈福泮）的外向开放构象的8个高分辩率布局，分辩率到达2.9-3.4 埃（图1）。?
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胡蝶兰意味 NET 同源二聚体，白色花瓣暗指 NET单体。中心的黄色唇瓣取代胆固醇和脂质份子。落在花朵上的胡蝶意味选择性靶向药物，胡蝶同党装潢着抗抑郁药物的化学布局。（Zihao Li设计，胡蝶意象由崔娜娜供给）
研究显示，NET显现由胆固醇和脂质份子介导的怪异二聚体构型（AlphaFold今朝还没法猜测此二聚体构型）如科学插图中胡蝶兰两片花瓣的开云体育app形态。胆固醇和脂质份子被包夹在NET单体之间，组成了NET同源二聚体的首要感化界面，如科学插图中胡蝶兰花蕊示意的位置。这与其他膜卵白经由过程卵白-卵白直接彼此感化组装为寡聚体的体例判然不同。进一步生化细胞尝试证实，胆固醇和脂质介导的二聚化进献在NET的转运功能（图2）。如科学插图中分歧小份子纹饰的胡蝶在胡蝶兰上的逗留状况，该研究提出了分歧MAT选择谱的六种抗抑郁药物与NET的选择性。?
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图2. 胆固醇和脂质调控NET同源二聚化和转运活性
综上，这些研究成果回覆了胆固醇和脂质调控NET等MAT寡聚化和其转运功能，和NET底物辨认和转运调理等根本生物学问题，破解了抗抑郁药物选择性靶向NET的份子暗码。这些功效加深了对NET的布局和功能的理解，同时为抗抑郁药物医治供给了主要的布局根本和药物设计参考。
本研究的冷冻电镜数据在上海市岑岭电镜中间搜集。上海药物所博士后张衡、助理研究员代安涛和临港尝试室博士后殷裕玲为该论文的配合第一作者。临港尝试室研究员蒋轶、上海药物所研究员徐华强、杨德华为该论文的配合通信作者。该功效取得了科技部、基金委和上海市等项目标撑持。
全文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-024-07437-6
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