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发布日期：2024-07-06 作者：开云
仅仅用20种氨基酸“积木”就摆列组合出千万万万种卵白质，从而演绎出丰硕多彩的生命图景，这恰是年夜天然的“造化”。日前，浙江年夜学生命科学研究院研究员林世贤团队发现了“罕见暗码子重编码手艺”，测验考试让细胞挪用20种之外的非自然氨基酸来制造卵白质。
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“罕见暗码子重编码手艺”（RCR）与“基因暗码子拓展手艺”（GCE）的道理差别。（浙年夜供图）
研究论文在6月7日颁发在《科学》杂志。这项冲破引发了学术界的普遍存眷。“这一手艺为人们加倍自由、更高效地设计卵白质药物奠基了根本；同时，也为研究非自然氨基酸的生命机制供给了平台与东西。”论文通信作者林世贤认为。
做仅靠20种自然氨基酸做不了的事
细胞中组装卵白质的“工场”在核糖体，此中的出产进程被称为“卵白质翻译”。它有点近似在人类的说话系统：携带遗传信息的mRNA（信使RNA）上摆列的碱基像一个个“字母”，每3个碱基构成一个暗码子“单词”，它们由tRNA（转运RNA）和合成酶“翻译”成氨基酸“单词”，一个个氨基酸毗连起来就构成了卵白质“句子”。
颠末数十亿年的演变，地球上的几近所有生物都“参照”统一张暗码子表。从细菌到年夜象，从爬虫到人类，表上的氨基酸“单词”就这固定的20种。暗码表上的谷氨酸等自然氨基酸可能被细胞捕捉进入翻译进程，构成卵白质的一级布局；而非自然氨基酸则可能在翻译后“润色”到卵白质份子上。
“卵白质的多样性是生物功能多样性的根本。”林世贤说，人和小鼠在基因组范围上不同不年夜，可是人类的卵白质的润色和种类远比小鼠复杂，这多是人类具有进修、思虑、感情等更复杂功能与行动的缘由。
“我们在想，可否在卵白质翻译进程中就‘收编’非自然氨基酸，做仅靠20种自然氨基酸做不了的事。”林世贤说，“在翻译阶段增添一点点化学复杂度，可能会发生海量的生物学可能性，带来新的性状和功能，我们可以据此缔造新的功能型卵白质……乃至生命情势。”
对准最“冷门”的暗码子
怎样把“编外”氨基酸放到卵白质主链上去呢？当林世贤像黑客一样端详这张暗码子表时，他有了纷歧样的设法：“找一处新的缝隙‘黑’进去。” 在林世贤的眼中，罕见暗码子TCG可以作为“黑”入卵白质翻译系统的 “软肋”。他的假想是：“让‘闲置’的暗码子阐扬点其他感化，在周密的‘工场’内干点‘私活’。” 林世贤称这一方案为“罕见暗码子重编码手艺”。
“黑客”系统的布设环境是，起首经由过程遗传手段，让细胞内源性发生重编码tRNA和与之协同的合成酶，它们的使命是连系并催化转化外源非自然氨基酸；然后，在细胞的外部情况中插手“待入编”的非自然氨基酸。
林世贤说，核糖体是一个开放的系统，不计其数的氨基酸在期待被tRNA和合成酶辨认后编码，这时候要确保当核糖体碰到TCG这一暗码子时，非自然氨基酸的竞争力要跨越丝氨酸,“在质量和数目上都要占优势。”为此，研究人员经由过程年夜数据模子猜测和系统工程革新，获得了高质量的重编码tRNA和合成酶；而数目的优势则经由过程年夜量添加外源的非自然氨基酸告竣。
在这项研究中，曾的“冷门”暗码子表示出使人赞叹的效力，对年夜大都测试的模子和功能卵白质，其编码非自然氨基酸的效力到达80-90%，接近在自然氨基酸。另外，这一手艺还强调了进程的“正交性”，也就是说，“这类操作绕过了翻译系统自带的纠错机制，以一种悄无声气的体例进入，其实不会引发全部翻译系统的紊乱。”林世贤说。
“‘缝隙’、‘接口’和‘软件’都是我们发现和设计的。”林世贤对他设计的“黑客”系统感应高傲。在论文中，研究人员展现了在哺乳动物细胞中编码含有6个非自然氨基酸的卵白质，或编码4种分歧非自然氨基酸的卵白质，而且，编码的位置可以切确地设定。
卵白质设计迎来“爆点”
“设计药物、研究机理、摸索新的生命情势。”谈和罕见暗码子重编码手艺的利用场景，林世贤不假思考地回覆。
当非自然氨基酸可以高效地进入卵白质一级布局，这意味着我们在设计卵白质份子时取得了一个极新的维度。让我们可以加倍自由地引入特定功能的氨基酸，设计更多的非自然氨基酸药物。“这是我将来几年最感爱好的标的目的。”林世贤说，“我们也许可以把一些卵白质的功能推到极致。”
同时，该项手艺还为研究卵白质润色供给新的“生物元件”和东西。更加长远的，就是摸索新的生命情势。 “我们也能够斗胆想象，非自然氨基酸能促进新的生命情势，好比，一种特殊抗冻的细胞？一种特殊长命的细胞？”固然，这仍是一件比力遥远的事。
相干论文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8143
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