看着颁发在《天然-合成》上的研究工作，雷晓光心中的高傲油但是生：阿谁自然产品合成范畴的“巅峰困难”“最终挑战”，终究被他们霸占了。 10年前，35岁的雷晓光挥别工作6年的北京生命科学研究所（简称北生所），回到母校北京年夜学。 他本来的专业范畴是化学合成，也就是在尝试室中，经由过程化学手段制造出天然界存在的物资，或缔造出生避世界上本来没有的物资。但在北生所的履历，让他看到了化学生物学与生物合成、生物催化这些新兴范畴的庞大潜力。是以，他成立起一个非凡的课题组：一半人员是化学布景，另外一半人员则来自生命科学和医学、药学等专业。 2012年，一个日本科学家团队从链霉菌的排泄物中，分手获得了一种自然产品，并将其定名为Alchivemycin A。这类自然产品具有很好的抗肿瘤和抗生素活性，一时候引发了国际同业的存眷。 但是直接从天然界中取得的Alchivemycin A过分希少，全球大要也只有几毫克，几近没法撑持进一步的科学研究。 每当这类环境呈现时，合成科学（包罗合成化学和合成生物学）的主要性就凸显出来。几百年来，人工合成的物资从各个方面改变了人类社会的面孔。例如人们利用的小份子药物中，就有跨越70%是合成而来的。良多罕见珍贵的复杂自然化合物，如紫杉醇等，也需要经由过程合成科学的手段扩年夜出产，才能知足人们的需要。 但Alchivemycin A的合成，不是一般的难，由于它具有一个很是奇异的布局：2H-tetrahydro-4,6-dioxo-1,2-oxazine（TDO）杂环。这是一个6元环，在环上的碳原子和氮原子中心，插入了一个氧原子。迄今为止，人们没有在第二种自然产品中看到过如许使人匪夷所思的布局。而恰恰这个杂环，是一个主要的药效团。
Alchivemycin A化学布局，中心部门为TDO杂环 “这几近是天然界中最怪异、最复杂的份子之一了。对合成科学家来讲，可以说是最终挑战。”雷晓光说，开云体育app他喜好挑战。 Alchivemycin A的合成年夜致可以分为3步：先别离合成两个片断，再把这两个片断经由过程构建TDO杂环毗连起来。之前廖道红等人已合成出了一边的多羟基侧链。洪本科又花了一年多时候，把另外一边顺式十氢萘片断也合成出来了。 南京年夜学生命科学学院的戈惠明传授团队在JACS和《天然-通信》两本期刊上接连颁发的两篇论文，让雷晓光看到了但愿的曙光。 本来，这个团队也在存眷Alchivemycin A这个布局异常复杂的份子。但与雷晓光团队首要采取化学合成手段分歧，他们是从生物合成的方式入手的。 经由过程与一个日本团队的合作，戈惠明课题组拿到了出产Alchivemycin A的发生菌株。操纵这个菌株，他们找到了复杂Alchivemycin A构成的生物合成基因簇，特殊是编码了6个氧化还原酶，负责该份子构成进程中的六步氧化润色；另外还发现了一种怪异的黄素依靠型氧化酶，能催化TDO杂环的构成。 “在全合成的Alchivemycin A中，单靠化学的方式，会碰到重年夜卡点；单靠生物学的方式，也没法完成合成需要的全数流程。但假如我们把化学的方式和生物的方式连系在一路，会不会便可以了呢？”雷晓光如许想着，马上联系戈惠明团队，拿到了这些要害酶。 这一次，他选择了两名本科卒业不久的直博生，跑这场漫长接力赛的第三棒。他们就是此次颁发论文的两位配合一作：1998年诞生的董浩然和1999年诞生的郭念昕。在雷晓光这个强调学科交叉的课题组里，董浩然研究化学合成，郭念昕主攻生物合成。
董浩然 董浩然要做的第一个要害尝试，是不雅察戈惠明课题组供给的自然酶能不克不及和雷晓光课题组经由过程人工合成获得的底物进行反映。在大师重要的期待中，尝试成果出来了，他们既兴奋又掉望。 兴奋的是，自然的酶与非自然的底物确切能产生反映；掉望的是，反映转化率太低了，还不到10%。 就如许，两个年青人操纵革新完美后的酶，颠末3步精准的氧化反映，活着界上初次人工构建出了TDO杂环布局。 论文颁发后，《天然-合成》以专题情势对这项工作进行重点保举，并撰写了评述报导。国际闻名酶催化研究专家，美国得克萨斯年夜学传授Rudi Fasan如斯评价道：“这项整体工作是全合成的佳构，它很好地申明了化学合成与酶催化可以或许在合成复杂份子的方针中充实连系。” 他最熟习的合成化学范畴，迄今已成长了200余年。虽然手艺愈来愈成熟、方式愈来愈完美，但在天然界复杂精巧的造物眼前，仍是经常一筹莫展。 这时候，“年青”很多的合成生物学学科，就揭示出了庞大的优势。酶，这类在生命体中降生的催化剂，是年夜天然在漫上进化中千锤百炼的产品。它们常常能在暖和的前提下，以很是高效、环保、精致的体例完成一些传统方式中极为复杂刻薄的反映。 在这项研究中，戈惠明团队从菌株中获得的6个氧化还原酶和1个年夜环化酶，在TDO杂环的构建中阐扬了要害感化。这充实注解，年夜天然提出的挑战，终究能在年夜天然中找到解法。 “不管黑猫白猫，能捉住老鼠就是好猫。一样的，不论是合成化学仍是合成生物学，只要能获得我们想要的产品，就是好的方式。”雷晓光对《中国科学报》说，“而这项工作最迷人的处所，就在在纯真用化学合成或生物合成的方式都没法实现方针。只有化学家和生物学家互补协作，像接力跑一样跨过各自的障碍，才能抵达终点。” 在化学合成与生物合成协同立异的标的目的，雷晓光课题已深耕了近10年。近日，他们还应邀在Accounts of Chemical Research杂志上颁发了题为“Hunting for the Intermolecular Diels?Alderase（寻觅份子间的D-A反映酶）”的综述文章。 D-A反映是有机合成化学中最多见的经典反映之一，此中包罗单个份子内的D-A反映和份子间的D-A反映。在很长一段期间内，化学家发现的D-A反映酶绝年夜大都只能催化份子内反映，没法催化份子间反映。 雷晓光课题组从2014年起就最先“猎寻”天然界中怪异的份子间D-A反映酶。颠末多年的尽力，他们在2020年从桑树的愈伤组织中“钓”出了世界上第一个份子间D-A反映酶，相干工作颁发在《天然-化学》上。 同时，因为这项开辟性的科研工作，雷晓光捧得了腾讯科学摸索奖和MDPI屠呦呦奖。此次能成功合成Alchivemycin A，离不开他在相干酶催化与化学酶法合成范畴的持久堆集。 “我们将延续致力在解决生物催化中的焦点科学问题，扩年夜酶催化东西箱，从而实现更多酶催化的有机化学反映。”雷晓光说。
